Ghent, Belgium
December 1, 2015
The VIB and Ghent University professors Ann Depicker and Nico Callewaert (pictured) have achieved a significant biotechnology breakthrough that targets the production of medicines. The GlycoDelete technology, which simplifies the production process for biotech medicines, was originally developed in mammalian cells by prof. Callewaert. By jointly applying this technology to plant seeds, the two researchers have demonstrated that plant seeds can also serve as a medium for the inexpensive large-scale production of biotech medicines. The results of their research were published in the leading scientific journal Nature Biotechnology.
Nico Callewaert (VIB/UGent): “The major advantage of the plant-based method is that seeds containing biotech medicines can be stocked until they’re needed. Here we’re thinking primarily of an epidemic or rapidly spreading infection, such as Ebola or the flu.”
Proteins have been used as therapeutics for decades. These biotechnology medicines are the fastest-growing segment of the pharmaceutical industry. To date, nearly every therapeutic protein has been produced by microorganisms and mammalian cells into which the information required to produce the protein is injected.
Speeding up drug production
These therapeutic proteins have already delivered a treasure trove of new medicines, with a starring role for antibodies. Over the past decade, this type of protein has increasingly been used to treat cancer, autoimmune illnesses and infectious diseases, and researchers keep discovering additional ways to use them. However, it is often very expensive and time-consuming to set up the processes required to produce antibodies in mammalian cells.
Nico Callewaert (VIB/UGent): “For some applications, rapid production is essential: for example, when there is a need for vast quantities of antibodies during an outbreak of an infectious disease such as the flu or Ebola. In cases like these, it would be ideal to have an inventory of these antibodies in dried plant seeds, which can be inexpensively stored for years. Note that these seeds would never be used as food; rather, in an emergency the therapeutic proteins could quickly be purified from them to treat the disease.”
Shortening sugar structures
Antibodies contain a mix of complex sugar structures. These sugars are important for the biotech medicine’s proper functioning.
Anne Depicker (VIB/UGent): “Plants produce different sugar structures than human cells do. If we inject plant-based biotech medicines into the bloodstream, those plant sugars will be identified as foreign to the body by part of the population, evoking an immune reaction. This problem has long hampered the wider use of plants to manufacture biotech medicines. In 2014, however, prof. Callewaert’s team developed a way to efficiently solve this type of issue. Their GlycoDelete technology shortens the undesirable sugar structures.”
Nico Callewaert (VIB/UGent): “It was a natural next step to test our GlycoDelete technology in the plant seeds in which prof. Depicker’s team is able to create biotech medicines. We had unmodified Arabidopsis seeds and seeds with the GlycoDelete mutation both produce a specific test protein. Rabbits that were injected with the proteins containing plant-specific sugar structures displayed an undesirable immune response, as to a foreign substance. That response was absent, however, upon injection with the truncated proteins from the GlycoDelete seeds. What’s more, the GlycoDelete modification did not hinder the seeds’ growth. This solves a problem that has long obstructed the large-scale ‘pharming’ of medicines that contain sugar structures.”
Turning plant seeds into medicine factories
The development of the GlycoDelete technology is itself a major breakthrough, and its application to plants opens the door to many promising advances.
Anne Depicker (VIB/UGent): “Arabidopsis is a model plant that lends itself to the rapid testing of new ideas such as GlycoDelete. Now we’re working on transferring a next-generation version of our joint technology to plant species that produce protein-rich seeds in large quantities. The GlycoDelete technology is useful for all therapeutic proteins that can function with a truncated sugar structure. The simplicity of the modification makes an industrial approach possible and could lead to the inexpensive large-scale production of medicines using plants.”
VIB/UGent-onderzoekers maken veiligere productie van biotech-medicijnen in plantenzaden mogelijk
Dankzij een fijn staaltje van samenwerking tussen twee onderzoeksgroepen binnen VIB/UGent hebben prof. Ann Depicker en prof. Nico Callewaert een belangrijke doorbraak in de biotechnologie gerealiseerd, meer bepaald op het vlak van medicijnproductie. De GlycoDelete-technologie, die zorgt voor een vereenvoudiging van het productieproces van biotech-medicijnen, werd oorspronkelijk door Prof. Callewaert ontwikkeld in zoogdiercellen. Door deze technologie samen toe te passen op plantenzaden hebben de onderzoekers aangetoond dat plantenzaden nu ook zouden kunnen instaan voor de grootschalige en goedkope productie van biotech-medicijnen. De resultaten van het onderzoek verschenen in het vaktijdschrift Nature Biotechnology.
Prof. Callewaert (VIB/UGent): “Het grote voordeel van het plantensysteem is dat de zaden met de biotech-medicijnen kunnen gestockeerd worden tot men ze nodig heeft. We denken daarbij vooral aan de toepassing hiervan bij een epidemie of snel verspreidende infectie, zoals bijvoorbeeld ebola of griep.”
Eiwitten worden al tientallen jaren gebruikt als geneesmiddelen. Deze biotech-geneesmiddelen vormen het snelst groeiende marktsegment in de farmaceutische industrie. Tot dusver worden bijna alle therapeutische eiwitten geproduceerd door micro-organismen en zoogdiercellen, waarin de informatie om deze eiwitten aan te maken werd ingebracht.
Productie versnellen
Deze therapeutische eiwitten hebben al een schat aan nieuwe geneesmiddelen opgeleverd, met een heel belangrijke rol voor antilichamen. Dit soort eiwitten wordt de laatste 10 jaar meer en meer gebruikt voor het behandelen van kanker, autoimmuunziektes en infectieziektes, en onderzoekers ontdekken steeds meer nieuwe mogelijkheden. Maar het opzetten van productieprocessen van antilichamen in zoogdiercellen is vaak erg duur en tijdrovend.
Prof. Callewaert (VIB/UGent): “Voor sommige toepassingen is snelheid van productie essentieel. Dit is bijvoorbeeld zo wanneer antilichamen snel en in zeer grote hoeveelheden nodig zijn bij een uitbraak van een infectieziekte zoals griep of ebola. Bij dergelijke toepassingen zou het heel goed uitkomen om een voorraad van deze antilichamen te hebben in gedroogde plantenzaden die jarenlang goedkoop bewaard kunnen worden. Die zaden worden voor alle duidelijkheid niet ingezet als voeding. Als er een urgentiemedicijn nodig is, kunnen de therapeutische eiwitten snel uit de bewaarde zaden gezuiverd worden.”
Snoeien in suikerstructuren
Antilichamen bevatten een mengsel van ingewikkelde suikerstructuren. Die suikers zijn belangrijk voor de goede werking van het biotech-geneesmiddel.
Prof. Depicker (VIB/UGent): “Planten maken andere suikerstructuren dan menselijke cellen. Wanneer door planten geproduceerde biotech-medicijnen in de bloedstroom zouden worden ingespoten, zouden die plantsuikers bij een deel van de bevolking als vreemd herkend worden, met een afweerreactie tot gevolg. Dit probleem staat het breder gebruik van planten voor biotech-geneesmiddelproductie al jaren in de weg. In 2014 ontwikkelde het team van Prof. Callewaert echter een manier om dit soort problematiek efficiënt op te lossen. Hun ‘GlycoDelete’-technologie ‘snoeit’ de ongewenste suikerstructuren weg.”
Prof. Callewaert (VIB/UGent): “Daarom hebben we onze GlycoDelete-technologie nu in plantenzaden uitgeprobeerd, waarin Prof. Depickers team biotech-medicijnen kan aanmaken. We lieten een bepaald testeiwit aanmaken door de zaden van een gewone zandraket-modelplant en in parallel door zaden met een GlycoDelete-wijziging. Konijnen die de eiwitten mét plant-specifieke suikerstructuren kregen ingespoten, vertoonden een ongewenste reactie, zoals op vreemd materiaal. Die reactie was echter onbestaande bij het inspuiten van de ‘gesnoeide’ eiwitten (uit de GlycoDelete-zaden). Bovendien werd ook de groei van de zaden zelf niet gehinderd door de GlycoDelete-ingreep. Hiermee lossen we dus een probleem op dat al erg lang in de weg staat van grootschalige ‘pharming’ van geneesmiddelen met suikerstructuren.”
Op naar ‘plantenzaden als medicijnfabriekjes’
De ontwikkeling van de GlycoDelete-technologie was al een belangrijke doorbraak, maar door de technologie ook op planten toe te passen, openen zich tal van veelbelovende pistes.
Prof. Depicker (VIB/UGent): “De zandraket is een modelplant waarmee het snel werken is om nieuwe ideeën zoals GlycoDelete uit te testen. Nu werken we aan het overbrengen van een verder ontwikkelde versie van onze gezamenlijke technologie naar plantengewassen die eiwitrijke zaden in grote hoeveelheden aanmaken. De GlycoDelete-technologie komt van pas voor alle therapeutische eiwitten die met een gesnoeide suikerstructuur kunnen functioneren. De eenvoud van de ingreep maakt een industriële aanpak mogelijk en zou kunnen leiden tot grootschalige en goedkope productie van medicijnen door gewassen.”
Publicatie
Using GlycoDelete to produce proteins lacking plantspecific N-glycan modification in seeds, Piron et al., Nature Biotechnology 2015
Topics
Species
