Certain foods can alter the activity of endogenous enzymes and thus influence the efficacy of drugs. It is well known, for example, that grapefruit has an adverse effect on a number of anti-arrhythmic and cholesterol-lowering drugs: it contains ingredients that inhibit an endogenous enzyme responsible for the degradation of certain medications in the liver. Consumption of grapefruit thus increases the side-effects associated with these drugs.

Until now, only a few examples existed of food ingredients that influence the efficacy of the drug to the benefit of the patient through nutrition. Scientists from ETH Zurich and the University of Zurich have recently discovered a new example of such a correlation, as they report in the scientific journal PLOS One.

Higher concentration of enzymes

The researchers struck gold when they investigated the effects of sulforaphane on human intestinal cells. Sulforaphane is a naturally occurring ingredient in a number of cruciferous vegetables, such as broccoli. The scientists, led by Shana Sturla, Professor at the Department of Health Sciences and Technology at ETH Zurich, treated various types of colon cancer cells and intestinal cells from healthy subjects with this substance in the laboratory. The concentration used was approximately equivalent to that which reaches the intestines after consuming a meal with broccoli, and importantly, at a dose that did not itself act in killing the cells.

The researchers discovered that sulforaphane increases the concentration of a number of enzymes in the colon cancer cells, including those of an enzyme with the abbreviation AKR1C3. Interestingly, sulforaphane does not have this effect in all cases: in colon cancer cells that already exhibit a significantly elevated concentration of AKR1C3 as a result of the cancer, the broccoli substance caused a further increase in the concentration of the enzyme. But sulforaphane had no influence in colon cancer cells with an initially very low concentration of AKR1C3. The same was found with intestinal cells unaffected by cancer.

Drug dose can be reduced

The enzyme AKR1C3 is a biochemical actor in several metabolic pathways in the human body. It is also central in the efficacy of a cancer drug that is currently still in development and clinical testing. This drug, called PR-104A, is administered in an inactive form and is converted into its active form inside the cancer cells by the AKR1C3 present there. The researchers therefore used cell culture to investigate whether the broccoli ingredient increased the efficacy of PR-104A. Their hypothesis was confirmed: when the scientists pre-treated the colon cancer cells with sulforaphane, less than a third of the usual dose of PR-104A was enough to kill the cancer cells. “Since cancer drugs generally have strong side-effects, any approach that reduces the dose of medication while maintaining efficacy is always welcome,” says Sturla.

Non-toxic and without side-effects

“What’s interesting with sulforaphane is that it occurs naturally in our food and is non-toxic in the concentrations we used,” says the ETH professor. “In addition, the sulforaphane-enhancing effect was seen only in cancer cells and not cells from healthy tissue, which would be very important for avoiding unwanted side-effects from the combination”. Based on these results in cell cultures, the scientists aim to conduct biomarker-based clinical studies with cancer patients to investigate whether sulforaphane positively supports a treatment with PR-104A.

The researchers also want to find further food ingredients that positively influence the efficacy of medication, even in small amounts, as well as accompanying biomarkers that can help track personalized responses. “We assume that there are other such combinations out there,” says Sturla.

The expertise they have built up will benefit them in this further research. In this project, which was supported by the Swiss National Science Foundation with funding for interdisciplinary research, the scientists investigated the influence of sulforaphane on intestinal cells at different levels: at the genetic level, that of proteins and enzyme activity, and the functional effect on cells. In addition to scientists from Sturla’s group (toxicology), ETH Zurich scientists from the groups of Professors Bernd Wollscheid (biomedical proteomics) and Niko Beerenwinkel (computational biology) closely collaborated, as well as Giancarlo Marra (molecular cancer research) from the University of Zurich.

Gewisse Nahrungsmittel können die Aktivität von körpereigenen Enzymen verändern und damit die Wirkung von Medikamenten beeinflussen. Bekannt ist beispielsweise der nachtteilige Effekt von Grapefruits auf eine Reihe von Medikamenten gegen Herzrhythmusstörungen und zur Senkung des Cholesterinspiegels: Grapefruit-Inhaltsstoffe hemmen ein körpereigenes Enzym, das für den Abbau dieser Medikamente in der Leber verantwortlich ist. Daher nehmen beim Konsum von Grapefruits die Nebenwirkungen dieser Medikamente zu.

Nur wenige Beispiele gab es bisher von Nahrungsmittelinhaltsstoffen, welche in durch Nahrung zugeführten Mengen die Wirkung von Medikamenten zum Wohl der Patienten beeinflussen. Jüngst entdeckten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der ETH Zürich und der Universität Zürich ein weiteres Beispiel für einen solchen Zusammenhang, wie sie im Fachmagazin «Plos One» berichten.

Konzentration von Enzymen erhöht

Fündig wurden die Forschenden, als sie die Wirkung von Sulforaphan auf menschliche Darmzellen untersuchten. Sulforaphan kommt natürlicherweise in einer Reihe von Kohlgemüsen wie zum Beispiel Broccoli vor. Die Wissenschaftler unter der Leitung von Shana Sturla, Professorin am Departement Gesundheitswissenschaften und Technologie der ETH Zürich, behandelten im Labor verschiedene Arten von Darmkrebszellen sowie Darmzellen von gesunden Personen mit dieser Substanz. Die verwendete Konzentration entsprach in etwa jener, die nach dem Verzehr von Broccoli in den Darm gelangt.

Die Forschenden fanden dabei heraus, dass Sulforaphan in Darmkrebszellen die Konzentration einer Reihe von Enzymen erhöht, darunter jene eines Enzyms mit der Abkürzung AKR1C3. Interessanterweise entfaltet Sulforaphan diese Wirkung nicht in allen Fällen: In Darmkrebszellen, die aufgrund der Krebserkrankung bereits eine deutlich erhöhte AKR1C3-Konzentration aufwiesen, sorgte die Broccoli-Substanz für eine weitere Konzentrationserhöhung des Enzyms. Auf Darmkrebszellen mit ursprünglich sehr geringen AKR1C3-Konzentration zeigte Sulforaphan jedoch keinen Einfluss. Ebenso wenig auf Darmzellen, die nicht von Krebs betroffen sind.

Medikamentendosis kann verringert werden

Das Enzym AKR1C3 ist ein biochemischer Akteur in etlichen Stoffwechselwegen im menschlichen Körper. Ausserdem ist es zentral für die Wirkung eines Krebsmedikaments, das sich derzeit noch in Entwicklung und klinischer Erprobung befindet. Dieses Medikament mit der Bezeichnung PR-104A wird in einer inaktiven Form verabreicht und erst in Krebszellen durch das dort anwesende AKR1C3 in seine aktive Form umgewandelt. Die Forschenden untersuchten daher in Zellkultur, ob der Broccoli-Inhaltsstoff die Wirkung von PR-104A erhöhen kann. Es bestätigte sich: Wenn die Wissenschaftler die Darmkrebszellen mit Sulforaphan vorbehandelten, reichte weniger als ein Drittel der Dosis von PR-104A, um die Krebszellen abzutöten. «Da Krebsmedikamente in der Regel auch starke Nebenwirkungen haben, sind Ansätze, die Medikamentendosis zu verringern, immer erstrebenswert», so Sturla.

Ungiftig und ohne Nebenwirkungen

«Interessant an Sulforaphan ist, dass es natürlicherweise in unserer Nahrung vorkommt und in der von uns verwendeten Konzentration ungiftig ist», sagt die ETH-Professorin. «Ausserdem wirkte Sulforaphan in unseren Experimenten nur in Krebszellen und nicht in Zellen von gesundem Gewebe. Somit lassen sich Nebenwirkungen vermeiden.» Nach diesen Ergebnissen in Zellkulturstudien möchten die Wissenschaftler in Zukunft auch in klinischen Studien mit Krebspatienten untersuchen, ob Sulforaphan eine Therapie mit PR-104A positiv unterstützt.

Ausserdem möchten die Forschenden weitere Nahrungsmittelinhaltstoffe finden, welche die Wirkung von Medikamenten bereits in geringen Mengen positiv beeinflussen. «Wir gehen davon aus, dass es noch weitere solche Kombinationen gibt», so Sturla.

Bei dieser weiteren Suche wird ihnen das nun aufgebaute Know-how zugutekommen. Im vorliegenden Projekt, das vom Schweizerischen Nationalfonds mit Fördermitteln für interdisziplinäre Forschung unterstützt wurde, haben die Wissenschaftler den Einfluss von Sulforaphan auf die Darmzellen auf verschiedenen Ebenen untersucht: auf genetischer Ebene, jener der Proteine und der Enzymaktivität sowie der funktionellen Auswirkungen auf die Zellen. Von der ETH Zürich waren neben Wissenschaftlern der Gruppe von Sturla (Toxikologie) solche aus den Gruppen der Professoren Bernd Wollscheid (biomedizinische Proteomik) und Niko Beerenwinkel (Computational Biology) beteiligt, von der Universität Zürich war Giancarlo Marra (molekulare Krebsforschung) beteiligt.