Since its discovery by the botanist Emil Heitz in 1928, heterochromatin has been the subject of intense investigation, especially in relation to its effect on the expression of nearby genes. Heterochromatin was originally defined under the microscope as the parts of chromosomes which appear tightly packed.

Over 50 years ago, Barbara McClintock proposed, based on genetic and cytogenetic observations in maize, that invisible or "less conspicuous" heterochromatin would be found scattered around the genome, where it served as "controlling elements" for genes.

While controlling elements (now called transposable elements) have since been recognized as widespread components of all genomes, McClintock's view of heterochromatin (sometimes known as "junk DNA") and gene regulation remained  controversial.

A paper published this week in Nature reports that, once more, the late Nobel laureate was well ahead of her time.

Using a combination of genetic and  genomic approaches, Rob Martienssen (Cold Spring Harbor Laboratory, New York) and Vincent Colot (Unité de Recherche en Génomique Végétale, Evry, France), in collaboration with their colleagues W. Richard McCombie (Cold Spring Harbor Laboratory) and Rebecca Doerge (Purdue University), have shown that transposable elements define heterochromatin whether visible under the microscope or not. Furthermore, although the study reveals that genes are frequently insulated from the effects transposable elements, it also demonstrates that such elements can control gene expression when inserted within or very near genes. This form of regulation is known as "epigenetic" because it has the unusual property of being remembered during development, and even from generation to generation.

Biochemically, epigenetic gene regulation can be programmed by small interfering RNA, as well as by a second "code" of histone protein and DNA modifications. Evidence is presented that imprinted genes, whose expression depends on inheritance from the maternal or paternal genome, may be programmed in this way not only in plants but in a variety of organisms, including mammals. Among the results of the study was the finding that the imprinted Arabidopsis FWA gene, which delays flowering when expressed, is under transposable element control.

Quand l’ADN « poubelle » se mêle de la régulation de l’expression des gènes

La chromatine, assemblage d’ADN et de protéines qui compose les chromosomes, est constituée de l’euchromatine, diffuse, qui contient l’essentiel des gènes « actifs », et de l’hétérochromatine, compacte, riche en séquences répétées, capables pour certaines de se déplacer au sein du génome. Ces séquences sont souvent appelées ADN « poubelle » en raison de l’absence de fonction évidente. Dans la revue Nature du 22 juillet 2004, les équipes de Rob Martienssen (Laboratoire de Cold Spring Harbor, Etats-Unis) et de Vincent Colot (Unité de Recherche en Génomique Végétale INRA/CNRS/UEVE, Genopole® d’Evry), en collaboration avec d’autres chercheurs, montrent sans ambiguïté que les éléments mobiles et autres séquences répétées du génome sont à l’origine de l’hétérochromatine et qu’ils peuvent contrôler l’expression des gènes. C’est une étape importante dans la compréhension de la fonction de séquences qui représentent plus de 50 % des génomes de nombreuses plantes cultivées et du génome humain.

Depuis sa découverte par Emil Heitz en 1928, l’hétérochromatine a été l’objet de nombreuses recherches, en particulier concernant son effet éventuel sur le contrôle de l’expression des gènes situés à proximité. D’abord identifiée par l’observation au microscope comme la partie des chromosomes qui reste fortement condensée tout au long du cycle de division des cellules, l’hétérochromatine a été depuis caractérisée par les protéines qui lui sont associées et par des modifications chimiques de l’ADN et des protéines.

Il y a plus de 50 ans, Barbara McClintock avait proposé que l’hétérochromatine devait exister dans le noyau non pas sous sa seule forme visible au microscope, mais également sous une forme « invisible » ou « cryptique », dispersée dans le génome, et jouant un rôle d’« élément contrôleur » de l’expression des gènes. De tels « éléments contrôleurs », dont B. McClintock avait montré qu’ils étaient mobiles, ont depuis été identifiés comme des composants largement répandus du génome. Ce sont les fameux « éléments transposables » qui lui ont valu le prix Nobel de médecine en 1983. Sa théorie de l’hétérochromatine et du contrôle de l’expression des gènes est cependant restée controversée jusqu’à ce jour.

Grâce à la combinaison d’approches génomiques et génétiques chez la plante modèle Arabidopsis, les groupes de Vincent Colot et de Rob Martienssen montrent que les éléments transposables sont des déterminants majeurs de la formation de l’hétérochromatine, qu’elle soit ou non visible au microscope. Ils montrent également que certains gènes sont placés sous le contrôle des éléments transposables, comme prédit par B. McClintock. Cette situation semble se produire chaque fois qu’un tel élément est inséré dans le gène ou à proximité immédiate. Ce contrôle est dit « épigénétique » car il conduit à l’activation ou l’inactivation stable mais réversible des gènes au cours des divisions cellulaires, voire d’une génération à l’autre.

Comme le soulignent les auteurs, le contrôle des gènes par les éléments transposables pourrait expliquer le phénomène d’empreinte parentale, qui fait que chez les mammifères et les plantes, certains gènes vont s'exprimer de façon différente selon qu'ils sont transmis par le père ou par la mère. Selon Vincent Colot : « Ces résultats pourraient aussi nous informer sur l’origine de certains cancers, qui seraient déclenchés non par des mutations de la séquence de l’ADN, mais plutôt par des altérations de la chromatine touchant les éléments transposables ».

Référence:

Role of transposable elements in heterochromatin and epigenetic control
Zachary Lippman (1), Anne-Valérie Gendrel (2), Michael Black (3), Matthew W. Vaughn (1), Neilay Dedhia (1), W. Richard McCombie (1), Kimberly Lavine (1), Vivek Mittal (1), Bruce May (1), Kristin D. Kasschau (4), James C. Carrington (4), Rebecca W. Doerge (3), Vincent Colot (2) & Rob Martienssen (1)
Nature, 22 juillet 2004.
(1) Watson School of Biological Sciences and Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York 11724, USA
(2) Unité de Recherche en Génomique Végétale (URGV), INRA/CNRS/UEVE, 2 Rue Gaston Cremieux, 91057 Evry Cedex, France
(3) Department of Statistics, Purdue University,West Lafayette, Indiana 47907, USA
(4) Center for Gene Research and Biotechnology, Oregon State University, Corvallis, Oregon 97330, USA